百科学网当“基因组守护者”黑化以后......

一、癌症阴影下的家庭

1969年，美国国家癌症研究所的两位医学博士，弗雷德里克·李，和约瑟夫·法美尼，在研究了648名儿童横纹肌肉瘤患者的病历后，首次发现了四个不同寻常的被癌症困扰的家庭：每个家庭都有两个孩子患软组织肉瘤，其中三对是兄弟姐妹，一对是表亲；每个患儿都有一位父母患癌，其中三位母亲不到30岁就患上了乳腺癌。这些家庭中的其他未成年人患癌频率也很高，但没有证据表明他们患有已知的升高肿瘤风险的遗传病。这些家庭不仅受影响的成员数目众多，而且有太多的各种原发肿瘤，表现出明显的“癌症易感性”。

随后的20年中，两位博士又追踪研究了24个类似的家庭。这种使携带者容易发生癌症的罕见遗传病，以两位博士的名字命名为“李-法美尼综合征”（简称LFS）。直到1990年，终于发现这一切的罪魁祸首，都是发生突变的“肿瘤抑制基因”——如今早已成为肿瘤生物学界大咖的TP53基因。

顺便说一下，弗雷德里克·李是一名美籍华裔医生，1940年出生于广州，在纽约长大，拥有纽约大学的物理学学士学位，罗切斯特大学的医学博士学位和乔治敦大学的人口统计学硕士学位，长期在美国国家癌症研究所流行病学部门和哈佛大学医学院从事研究。他于2015年因阿尔茨海默病去世。

李博士出身将门，父亲李汉魂是国民革命军陆军二级上将，参加过北伐、抗日战争。抗战时期任广东省政府主席6年，1949年随李宗仁赴美国纽约定居，1982年曾回国访问，1987年病逝。

二、李-法美尼综合征

LFS是升高某些癌症风险的罕见遗传病，受影响的人往往在比预期年龄更早的时候患上癌症，而且终生可能会被诊断出不止一种癌症，其中最常相关的包括乳腺癌、骨肉瘤和软组织肉瘤，其他的还包括脑瘤、白血病和肾上腺皮质癌（影响肾上腺的外层），所以也称为“肉瘤、乳腺癌、白血病和肾上腺”综合征（SBLA）。

第一类LFS，由TP53基因突变导致。差不多70%的LFS患者，都携带TP53基因突变。

第二类LFS，则携带CHK2基因突变，他们中大多数的家族癌症发病率远低于第一类LFS。

还有一种跟LFS非常相似的“类LFS综合征”，具有许多经典的LFS特征，也增加了从儿童期开始患多种癌症的机会，只是相关“癌症谱”不同，而且通常没有TP53突变。

三、基因组守护者

TP53基因指导生产一种叫做p53的“肿瘤抑制蛋白”，防止细胞生长、分裂过快，或者失控。

当DNA被有毒化学物质、辐射或紫外线等破坏时，p53蛋白就会大量生产出来，直接与DNA结合，判断并做出决定：如果DNA可以修复，p53就激活其他基因来修复损伤；如果无法修复，p53就会来个“玉石俱焚”——阻止细胞分裂，并发出信号使其“自毁”。无论哪种方式，都有助于防止肿瘤的发生。

由于p53在调节DNA修复和细胞分裂中扮演至关重要的角色，因此被称为“基因组守护者”。

简化的三维模型：p53蛋白的核心DNA结合区域与DNA片段。

自从1979年首次发现p53蛋白以来，科学家们对这个强大的基因组守护者的认识在不断刷新：最早曾误以为是“癌基因”，花了10年才明白其实是“抑癌基因”！此后，又不断发现新的功能，有关论文已经达到10万多篇，基于p53的抗肿瘤药物也在研发中。为了这么一个大咖，世界上每两年就会举办一次国际研讨会（International p53 Workshop）。

与LFS相关的p53突变，至少已经鉴定出了140种，大多数是DNA结合区域的突变，使得p53结合DNA的能力下降，甚至还会影响正常p53蛋白的功能，相当于“基因组守护者”黑化了，无法有效地修复突变DNA，或促使受损细胞凋亡。结果，DNA损伤在细胞中积累，细胞分裂不受控制，最终诱发肿瘤的形成。